OBSERVATION (2)
EMG = syndrome myogène
Biopsie musculaire (quadriceps) =
- quelques fibres atrophiques (surtout fibres de type 2)
- pas de nécrose ni de régénération
- pas d’infiltrat inflammatoire, pas de vasculite
- PAS = charge glycogénique hétérogène, pas de vacuolisation
- pas de surcharge lipidique ni de fibres rouges déchiquetées, pas d’inclusions
IRM musculaire normale
OBSERVATION (3)
Suspicion de polymyosite =>
corticothérapie 1mg/kg/j
3 bolus 1g solumédrol
puis introduction imurel 100mg/j et majoration cortico. 1,5mg/kg/j
3 nouveaux bolus 1g solumédrol
puis IVIg 2g/kg = 4 cures
Symptomatologie de fausses-routes => manométrie oesophagienne
SIO: pression de repos et relaxation normale, pas d’anomalie cinétique 2/3 inf. corps œsophage, anomalie cinétique 1/3 sup. corps œsophage avec ondes mal propagées et de faible amplitude
ondes pharyngées hypotoniques et parfois polyphasiques
OBSERVATION (4)
2ème biopsie musculaire (deltoide)= pas de nouvel élément
Nouvel EMG = anomalies myositiques très modérées de topographie proximale, non évolutif
Devant l’absence d’amélioration clinique de cette PM réfractaire, sont réalisés des dosages complémentaires sur la biopsie musculaire
=> déficit en phosphofructo-kinase (maladie de Tarui) (mars 99)
Introduction levocarnil + vastarel
À 4 ans = apparition fatigabilité musculaire aux MS, déficit prédominant au MIG (orthèse), périmètre de marche = 300m , réeducation poursuivie, pas de complications respiratoires
MALADIE DE TARUI (1)
Glycogénose de type VII
Déficit en phosphofructokinase
Tableau clinique voisin de celui de la maladie de McArdle mais jamais de second souffle
Caractéristique = association à une anémie hémolytique car le déficit en PFK est exprimé dans les réticulocytes également
à ictère peu important, hyperréticulocytose, hyperbilirubinémie, hyperplasie erythroïde de la moelle osseuse
Hyperuricémie quasi-constante
Transmission autosomique récessive – locus = chromosome 12
Prédominance masculine
Déficit enzymatique sur le muscle et sur le globule rouge
MALADIE DE TARUI (2)
MALADIE DE POMPE (1)
Glycogénose de type II, maladie lysosomale
Déficit en maltase acide
Transmission autosomique récessive, locus 17q23
Faiblesse musculaire progressive au 1er plan puis atteinte cardiaque
Formes cliniques =
- infantile (véritable maladie de pompe)
début avant 3 mois, décés avant 2 ans, hypotonie, cardiomyopathie, hépatomégalie, activité enzymatique résiduelle <1%
- juvénile : début avant 10 ans, myopathie +/- hépatomégalie, activité enzymatique résiduelle 2 à 6%
- adulte : début après 20 ans, myopathie, activité enzymatique résiduelle 7 à 23%
MALADIE DE POMPE (2)
Série de 21 patients (12F.,9H.), âge moyen 46,1 ans (7-68), 4 cas familiaux (d’après Laforêt, presentation printemps de la médecine interne à Lille le 19/03/02)
Critères diagnostiques = déficit en maltase acide leucocytaire : 20 cas
déficit en maltase acide musculaire : 1 cas
Symptômes initiaux =
- faiblesse musculaire proximale des MI (60%)
- faiblesse musculaire MI + ins. respiratoire (25%)
- insuffisance respiratoire aigüe (10%)
- symptômes musculaires non spécifiques dans l’enfance (75%)
- élévation isolée CPK (5%)
MALADIE DE POMPE (3)
Evolution à 14 ans (5-29)
- atteinte ceinture pelvienne et muscles axiaux = 95%
(fauteuil roulant = 19%)
- atteinte ceinture scapulaire (souvent modérée) = 95%
- capacité vitale<60% = 45%, assistance respiratoire = 25%
Biopsie musculaire (17/21)=
- myopathie vacuolaire avec surcharge en glycogène sur le PAS = 70%
- anomalies non spécifiques ou biopsie normale = 30%
Les anomalies prédominent au niveau du quadriceps
MALADIE DE POMPE (4)
Myopathie vacuolaire
MALADIE DE POMPE (5)
Déficit enzymatique nécessaire pour confirmer le diagnostic
à dosage de l’activité enzymatique sur fibroblaste ou sur le muscle
à dosage de l’activité enymatique leucocytaire possible
Etude moléculaire = importante hétérogénéité génétique
pas de corrélation génotype – phénotype chez l’adulte
MALADIE DE POMPE (6)
Prise en charge thérapeutique :
- dépistage et surveillance de l’atteinte diaphragmatique (EFR, polysomnographie)
- kinésithérapie, compensation des déficiences musculaires
- régime hyperprotidique ?
- thérapie génique : transfert du gène par adénovirus
correction du déficit complet chez la souris
- enzymothérapie sustitutive : études phase I/II formes infantiles avec amélioration de la survie, de la fonction cardiaque et de la faiblesse musculaire chez 7 enfants
AUTRES GLYCOGENOSES
Avec déficit musculaire permanent
- type III = déficit en enzyme débranchante (maladie de Cori-Forbes)
- type IV = déficit en enzyme branchante (maladie d’Andersen)
Avec intolérance à l’effort
- type VIII = déficit en phosphorylase b kinase
- type XII = déficit en aldolase a
- type IX = déficit en phosphoglycerate kinase (à lié à l’X)
- type XI = déficit en LDH
- déficit en phosphoglycerate mutase
OBSERVATION (1)
Patiente née en 1972 sans ATCD personnels ni familiaux
Consulte en 1996 pour une symptomatologie évoluant depuis 1992 à type de déficit musculaire des ceintures
CPK = 1411 U/l
EMG = tracé myogène
Biopsie musculaire =
- faisceaux constitués de fibres de calibre irréguliers
- nombreuses fibres comportant des centralisations et de très rares segmentations
- présence de quelques foyers de nécrose-régénération, d’un infiltrat focal mononuclée lymphocytaire et macrophagique
- pas d’infarctus fasciculaire, d’atrophie péri-fasciculaire
- pas de vasculite, pas d’inclusions, pas de fibres rouges déchiquetées
- ME = endomysium élargi par un infiltrat inflammatoire mononuclée
OBSERVATION (2)
Suspicion de polymyosite =
3 bolus de solumédrol, corticothérapie orale 0,5 mg/kg/j
puis IVIg 2g/kg/mois (1 an) et majoration corticothérapie orale
Pas de réponse clinique ni biologique à 1 an (CPK 1310U/l)
à introduction néoral remplacé 3 mois après par méthotrexate 30mg/s
Début 1998 : CPK = 778 U/l
IRM musculaire = hypersignaux diffus T2 ceinture pelvienne (grands fessiers, quadriceps) et involution graisseuse importante (petits fessiers, moyens fessiers, abducteurs de cuisse)
OBSERVATION (3)
Stabilité initiale clinique et biologique (CPK 500 U/l) sous méthotrexate
Juillet 99 = réevolutivité biologique (CPK 1000 U/l)
à imurel 100mg/j remplace méthotrexate puis association des deux
IRM musculaire = pas d’hypersignaux T2, involution graisseuse de la quasi-totalité des masses musculaires à prédominance antérieure
2000 = la patiente interrompt tout traitement sans aggravation du déficit musculaire ni myalgies
Début 2001 = CPK à 1267 U/l, IRM musculaire inchangée
à 6 cures d’IVIg
2002 = 4 cures de remicade
mais persistance déficit musculaire ceintures , CPK à 800U/l
OBSERVATION (4)
Immunomarquages sur biopsie musculaire =
- éléments inflammatoires endomysiaux = macrophages CD68+ et lymphocytes T
- marquage des foyers de nécrose par l’Ac anti HLA1
- marquages normaux pour Ac anti-dystrophine II, anti alpha et gamma sarcoglycans
- Ac anti beta sarcoglycan = marquage diminué, hétérogène, absent d’une partie du sarcolemne des fibres musculaires
OBSERVATION (5)
Nouvelle biopsie musculaire en 2002=
- aspect de dystrophie musculaire avec fibrose endomysiale diffuse, nombreuses centralisations, fibres de taille variable, quelques fibres segmentées, tissu fibro-adipeux
- pas de vasculite, pas d’infiltrat inflammatoire, pas d’inclusions, pas de fibres rouges déchiquetées
- histoenzymologie = atrophie fibres de type II
hétérogénéité des fibres de type I
lobulations du réseau intermyofibrillaire
- immunomarquages = réactivité normale vis-à-vis des Ac anti sarcoglycans, anti mérosine, dysferlin et lamine A/C
- western-blot = beta sarcoglycan normal mais étude de la calpaïne montre une absence totale d’expression de cette protéine suggérant une calpaïnopathie.
- diagnostic génétique en attente
CALPAÏNOPATHIES
PHYSIOPATHOLOGIE
Calpaïne = enzymes protéolytiques calcium-dépendantes
Seule la calpaïne 3(=p94) est spécifique du muscle
Rôle physiologique incomplètement connu, pourrait être impliquée dans l’apoptose
Localisation nucléocytoplasmique
La titine, protéine de l’appareil contractile serait liée à la calpaïne
Transmission autosomique récessive
Gène codant = CANP3 – 24 exons – 45 Kb – chromosome 15q
Grande diversité mutationnelle (>100 mutations décrites)
Surtout mutations stop, sinon mutations faux-sens
Quelques mutations récurrentes dans isolats géographiques (Réunion, province basque du Guipuzcoa, population Amish aux E-U…)
CLINIQUE
Début des signes entre 10 et 15 ans
Déficit musculaire des ceintures lentement progressif, symétrique, à prédominance proximale puis marche dandinante
Perte de la marche entre 20 et 30 ans. Statique rachidienne conservée.
Initialement, atteinte sélective (grands fessiers, adducteurs de cuisse, puis moyens fessiers, psoas et ischio-jambiers) contrastant avec relative préservation du quadriceps évocateur du diagnostic
à intérêt imagerie musculaire à un stade précoce de la maladie
Atteinte scapulaire apparaît secondairement
Jamais d’atteinte cardio-respiratoire
Pas d’atteinte de la face, pas de macroglossie, pas de pseudohypertrophie des mollets, pas de retard mental
PARACLINIQUE (1)
Enzymes musculaire = très augmentées au début de la maladie puis décroissent par la suite
EMG (non indispensable au diagnostic) = tracé myopathique
IRM musculaire = intéressante au stade de début pour mettre en évidence la sélectivité de l’atteinte musculaire
Biopsie musculaire = en faveur d’une dystrophie musculaire
- variations de taille des fibres
- noyaux volontiers internalisés
- foyers de nécrose-régénération
- la présence de fibres anormalement lobulées n’est pas spécifique mais peut faire évoquer le diagnostic si elles sont très nombreuses
PARACLINIQUE (2)
PARACLINIQUE (3)
Les études immunocytochimiques sur coupes musculaires révélent la présence normale de la dystrophine et des sarcoglycanes
Les marquages in situ ne sont pas encore très fiables pour la calpaïne
Seul le western-blot permet actuellement de s’assurer de l’absence de la protéine (mais risque de quelques faux positifs)
Les études génétiques sont les seules à apporter le diagnostic de certitude
LGMD
Les calpaïnopathies appartiennent au groupe des LGMD (=limb-girdle muscular dystrophy)
Classification proposée en 1995 par l’European Neuromuscular Center en fonction du mode de transmission génétique mais grande hétérogénéité clinique avec différents phénotypes:
- LGMD = ceintures
- BMD = Becker
- DMD = Duchenne
- EMD = Emery-Dreifuss
LGMD RECESSIVE
LGMD DOMINANTE
EN PRATIQUE (1)
- interpéter un dosage de CPK en tenant compte de l’activité physique du patient
- garder à l’esprit que toute corticothérapie peut avoir initialement un effet bénéfique sur la fibre musculaire, dans de nombreuses situations cliniques même en l’absence de myopathie inflammatoire
- la résistance au traitement doit faire remettre le diagnostic initial en question
- une atteinte de la musculature pharyngée ne doit pas faire écarter une myopathie métabolique
- intérêt études histo-chimiques et immuno-enzymatiques systématiques sur tout prélèvement musculaire
- interactivité multidisciplinaire entre le clinicien, le pathologiste et le biologiste nécessaire
- afin de ne pas retarder une prise en charge spécifique (conseils par rapport à l’effort, réeducation, remplacement enzymatique, thérapie génique ?)
- intérêt révision critères de Bohan et Peter ?
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Sujet: TROUBLES METABOLIQUES DU MUSCLE 