Les tendinopathies liées aux fluoroquinolones : les sujets à risque, les mécanismes physiopathologiques incriminés, la prise en charge thérapeutique
Publié sur Urofrance le 2002-03-10 16:23:44 | Télécharger cet article au format .PDF format PDF (28 Kilo Octets) | View in english
Synthèse thématique
Progrès en Urologie (2001), 11, 1331-1334
SAINT F, SALOMON L, CICCO A, TAILLE A, CHOPIN D, ABBOU CC
Résumé
L'utilisation des fluoroquinolones a connu un essor en pathologie urologique ces dernières années. Si ces molécules n'ont pas été associées à des complications sévères engageant le pronostic vital, elles ont été associées à des lésions tendineuses engageant le pronostic fonctionnel. La fréquence de ces complications est probablement sous estimée. Il existe une latence variable (3 à 5 jours) entre l'introduction de l'antibactérien et l'apparition de la douleur. Le symptôme le plus fréquemment rencontré est la douleur qui siège en regard du tendon incriminé et les tendons les plus souvent atteins sont ceux soumis à des fortes contraintes, les atteintes bilatérales étant présentes dans 66 p. 100 des cas. Si la péfloxacine détient le record de la fréquence des complications tendineuses avec 2,7% contre 0,2-0,3% pour les autres spécialités, dans tous les cas la durée de traitement semble importante, avec un pic de fréquence au delà de 15 jours. Longtemps considérées comme des complications associées à des patients présentant un terrain à risque (âge, corticothérapie, insuffisance rénale), elles peuvent également survenir brutalement, chez l'adulte jeune, sportif ou non sportif, et ne présentant pas de pathologie tendineuse connue. Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer la survenue de ces tendinopathies : mécanismes immuno-allergiques, toxicité directe de la molécule sur les fibres de collagène, agression oxydative d'origine cellulaire, ou encore nécrose tendineuse par mécanismes vasculaires. L'évolution demeure favorable dans 75 p.100 des cas pour les tendinopathies et dans 48 p.100 des cas pour les ruptures. Il faut donc mesurer les contre-indications et adapter la durée du traitement. En effet, les handicaps fonctionnels peuvent être longs et particulièrement préjudiciables.
Mots clés : Fluoroquinolone, tendinopathie, rupture tendineuse.
Dans l'ensemble du monde médicalisé, la prescription des fluoroquinolones a connu un essor important ces cinq dernières années, cet essor étant spécialement remarquable en Urologie. Elle connaitra probablement pour les dix prochaines années un développement accru, en raison de l'excellente absorption digestive, de la bonne diffusion tissulaire et de la puissance antibactérienne de ces médicaments. Les études pré marketing concernant l'utilisation des fluoroquinolones avaient défini des profils mineurs d'effets secondaires associés à ce type de traitement (gastrointestinaux, dermatologiques, neurologiques). Ces effets étaient la plupart du temps réversibles. Cependant les études post marketing de la pharmacovigilance ont identifié des effets secondaires sévères (cardiotoxicité, allongement du QT) avec la témafloxacine, et la grépafloxacine. Si les molécules les plus usuelles en France, comme la péfloxacine, la ciprofloxacine, l'ofloxacine et la norfloxacine n'ont pas été associées à des complications sévères engageant le pronostic vital, ces molécules ont cependant été associées à des lésions tendineuses ou articulaires engageant le pronostic fonctionnel des patients [3]. Cette classe médicamenteuse est largement et facilement prescrite en Urologie et il n'est pas rare de constater ces phénomènes tendineux dont l'incidence est probablement sous estimée [12]. Le but de cette mise au point est de préciser les facteurs de risque associés aux tendinopathies sous fluoroquinolones, les mécanismes physiopathologiques potentiellement impliqués et de définir les modalités thérapeutiques de ce type de complication.
DISCUSSION
Incidence des tendinopathies
Les tendinopathies, avec ou sans rupture tendineuse, après traitement par fluoroquinolones demeurent rares: 15 à 20 accidents pour 100 000 sujets traités. Un tiers de ces cas sont compliqués de rupture. Elles sont assez semblables à celles rencontrées chez l'athlète de haut niveau [9]. Leur fréquence est probablement sous estimée, les déclarations auprès de la pharmacovigilance n'étant pas systématiques.
Mode de présentation
Le symptôme le plus fréquemment rencontré est la douleur qui siège en regard du tendon incriminé. L'atteinte tendineuse se caractérise habituellement par des douleurs dans 69% des formes cliniques et parfois par des ruptures associées dans 31% [11]. La vitesse d'installation de la douleur est très variable. Elle peut apparaitre brutalement ou encore sur une période de 10 à 15 jours. Il existe une latence entre l'introduction de l'antibactérien et l'apparition de la douleur. En moyenne cette latence est de 3 à 5 jours. Mais on a rapporté, aux posologies habituelles, des latences de 12 heures à 2 mois. Il n'y a donc pas de tableau clinique caractéristique, ces complications tendineuses pouvant survenir pendant la période de prescription, comme plusieurs semaines après la prescription initiale [12]. La rupture est le plus souvent soudaine et intervient pour des efforts minimes. Elle peut être spontanée mais très rarement inaugurale. L'intensité des signes inflammatoires peut parfois simuler une phlébite [8]. L'examen clinique retrouve en regard du tendon incriminé une zone douloureuse tuméfiée, donnant un aspect de 'gros' tendon. La palpation et la mobilisation sont douloureuses, voire insupportables et l'amplitude est généralement limitée. Les anomalies biologiques (hyperleucocytose, élévation de la VS) sont inconstantes et ne sont pas caractéristiques. Le diagnostic positif repose donc, essentiellement, sur l'interrogatoire. L'échographie et l'IRM peuvent aider au diagnostic précoce, parfois avant l'apparition des signes cliniques [4]. L'apport de l'échographie n'est pas négligeable, elle peut confirmer le diagnostic en révélant une augmentation du diamètre des tendons, un épanchement péri-tendineux et/ou une rupture. L'IRM peut mettre en évidence une modification du signal normalement observé dans les séquences T1 et/ou T2 [4]. Ces modifications du signal tendineux sont fréquentes, peuvent être précoces, multiples et survenir en absence de signes cliniques [1, 4]. Malheureusement, ces anomalies de signal n'ont rien de spécifique et des anomalies identiques peuvent être dues à une pathologie tendineuse dégénérative. L'examen anatomopathologique réalisé lors des traitements chirurgicaux présente des lésions dégénératives, nécrotiques avec des éléments de néo-vascularisation et un oedème interstitiel sans infiltration cellulaire. Il n'y a aucune spécificité de l'image histologique.
Les localisations tendineuses
Les tendons les plus souvent atteints, sont ceux soumis à des fortes contraintes et les atteintes sont bilatérales dans 66% des cas. Dans 90% des cas, ces lésions tendineuses intéressent le tendon calcanéen, mais on a décrit plus rarement des localisations au quadriceps, au chef long du biceps brachial, à la coiffe des rotateurs, aux épicondyliens, au long extenseur du pouce, aux fléchisseurs des doigts, à l'aponévrose plantaire ou très rarement au ligament patellaire [9].
Les fluoroquinolones incriminées
Si les premiers cas de tendinopathies aux fluoroquinolones ont été décrits par Bailey en 1983 avec la norfloxacin®, les premiers cas français publiés en 1991 étaient liés à la péfloxacine, la fluoroquinolone la plus largement prescrite à cette époque dans notre pays [1]. D'autres fluoroquinolones ont ensuite été incriminées [11]. Les études de la pharmacovigilance ont permis de connaïtre les molécules mises en cause au sein de cette famille d'antibiotique. La voie d'administration ne semble pas influencer ce type de complications. La péfloxacine détient cependant le record de fréquence des complications tendineuses avec 2,7% contre 0,2-0,3% pour les autres spécialités. L'incidence plus faible des tendinopathies dans les pays anglo-saxons, au début des années 90, pourrait être liée au fait que cette molécule n'était pas commercialisée en Angleterre et aux Etats-Unis à cette époque [1]. Dans tous les cas la durée de traitement semble importante, avec un pic de fréquence au delà de 15 jours de traitement.
Les facteurs de risque
Longtemps considérées comme des complications associées à des patients présentant un terrain à risque (Tableau I), elles ne concernent cependant pas uniquement le sujet âgé sous corticothérapie, l'insuffisant rénal ou le patient souffrant d'une tendinopathie préexistante.
Elles peuvent également survenir brutalement, chez l'adulte jeune, sportif ou non sportif, et ne présentant pas de pathologie tendineuse connue [12]. Même si, il est communément admis que l'incidence des effets indésirables associés aux fluoroquinolones est liée à l'âge des patients [1], une étude récente des complications associées au traitement par ciprofloxacine aux Etats-Unis semble cependant remettre ce facteur de risque en question. En effet, l'analyse de 6863 patients traités par ciprofloxacine n'a pas mis en évidence de lien statistique entre l'incidence des effets indésirables et l'âge des patients (plus et moins de 65 ans) [5]. De même, la fréquence plus élevée de ce type de complication, chez l'homme par rapport à la femme, reste discutée. Récemment, la pratique d'activités sportives intensives associée à la prise de fluoroquinolones a aussi été incriminée [12]. La population des sportifs forme une population à risque. L'arrêt des activités physiques est préconisé pendant 3 semaines pour une prescription monodose, et pendant le traitement puis trois semaines après son arrêt, pour un traitement longue durée. Les patients sous corticoides sont sensibilisés aux atteintes tendineuses induites par les fluoroquinolones. Il est donc déconseillé d'utiliser un traitement par fluoroquinolones avec des corticoides (de façon ponctuelle ou au long court). Il est de plus recommandé d'être très vigilant quant à l'utilisation de cette classe d'antibiotique avec d'autres médicaments immunosuppresseurs (Azathioprine®). Une augmentation de ces complications tendineuses a été observée ces dernières années chez les transplantés rénaux, sujets aux infections urinaires. Elles semblent être favorisées par la corticothérapie massive et/ou prolongée et le degré d'hyperparathyroidisme secondaire existant avant la transplantation [6].
Les mécanismes physiopathologiques
Même si le mécanisme exact de l'atteinte tendineuse demeure inconnu, plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer la survenue de ces tendinopathies : mécanismes immuno-allergiques, toxicité directe de la molécule sur les fibres de collagène, agression oxydative d'origine cellulaire, ou encore nécrose tendineuse par mécanismes vasculaires [1]. Il semble que les fluoroquinolones inhibent l'ADNgyrase (topo-isomérase 2), bloquent la synthèse de l'ADN et de ce fait la réplication cellulaire [1]. Il est possible que les fluoroquinolones aient le même effet sur les cellules musculo-squelettiques et de ce fait inhibent la prolifération cellulaire comme cela a été observé expérimentalement [14]. Elles entrainent une accumulation de la matrice extracellulaire non collagénique, visible lors des examens anatomo-pathologiques, et responsable d'une fragilisation tendineuse [10]. Parallèlement il existe une diminution de la synthèse du collagène et des protéoglycanes, mais surtout une augmentation de l'activité protéasique expliquant un 'turn-over' anormal, contrairement à ce qui est observé physiologiquement dans un tendon sain [2, 14, 15]. Un mécanisme de toxicité directe est aussi évoqué, avec une toxicité d'autant plus grande que la diffusion tissulaire de l'antibiotique est rapide [11]. Cette toxicité tendineuse pourrait être majorée par une carence en magnésium [13]. Enfin, dans un modèle murin, il a été mis en évidence que cette fragilité tendineuse associée aux fluoroquinolones était liée à l'accumulation de monoxyde d'azote (NO) ou encore de la 5-lipoxygénase [7]. Le mode d'action de ces différents éléments demeure à préciser.
L'évolution clinique
L'évolution est favorable dans 75% des cas pour les tendinopathies et dans 48% des cas pour les ruptures [8]. Lors de cette atteinte tendineuse, le repos est primordial, et il est possible d'appliquer une source de froid pour soulager la douleur. Le traitement est bien entendu l'arrêt des fluoroquinolones, il peut être parfois associé à une attelle ou un plâtre d'immobilisation, et au repos jusqu'à disparition des douleurs. Les corticoides sont contre-indiqués et les anti-inflammatoires inefficaces. La rééducation douce peut-être associée dans un deuxième temps [8]. La connaissance de ces complications tendineuses, potentiellement sévères, doit faire peser leurs indications. Elles nécessitent une surveillance attentive par l'urologue prescripteur, qui informera le patient des manifestations cliniques à redouter et pratiquera un examen clinique régulier lors de la prescription de ces antibiotiques, notamment en cas de traitement prolongé ou de sujets à risque [12].
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Sujet: tendinopathies